Rezultāti 2021.g. [Posted 18 Feb, 2021]
First-in-human AAV Gene Therapy for Tay-Sachs Disease
Tay-Sachs slimība (TSD) ir iedzimts neiroloģisks traucējums, ko izraisa heksosaminidāzes A (HexA) deficīts. Preklīniskais darbs parādīja CNS gēnu terapijas drošību un efektivitāti, izmantojot AAVrh8-HEXA / HEXB. Šeit mēs aprakstām paplašinātas piekļuves izmēģinājumu diviem pacientiem ar zīdaiņu TSD (IND 18225). Gadījumā TSD-001 tika parādīta neiroloģiskās attīstības regresija līdz 8 mēnešu vecumam un smagas krampju lēkmes pēc 1 gada tika ārstētas 30 mēnešos. AAVrh8-HEXA un AAVrh8-HEXB (tagad AXO-AAV-GM2) ekvimolārs maisījums tika ievadīts intratekāli (IT), 75% devas (1x1014vg) ievadot cisterna magna un 25% krūškurvja-jostas krustojumā. Otrais pacients (TSD-002) tika ārstēts 7 mēnešu vecumā ar 4,2 x 1013 vg, kombinējot abpusēju talāmu (0,18 ml; 1,5 x 1012 vg uz talāmu) un IT infūziju (3,9 x 1013 vg).
Abiem pacientiem tika veikta imūnsupresija ar sirolimu, kortikosteroīdiem un rituksimabu. Injekcijas procedūras bija labi panestas, un līdz šim nav novērotas ar vektoru saistītas nevēlamas blakusparādības. CSF HexA aktivitāte gandrīz divkāršojās salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni un saglabājās stabila. TSD-002 (tagad 16 mēnešu vecumā) MRI uzrādīja slimības stabilizēšanos 3 mēnešus pēc injekcijas un uz laiku novirzījās no zīdaiņu TSD dabiskās vēstures, bet atkal samazinājās 6 mēnešus pēc ārstēšanas. TSD-001 (tagad 4,5 gadu vecumam joprojām nav krampju, lietojot to pašu pretkrampju terapiju kā pirmsterapiju, bet TSD-002 attīstījās krampji 13 līdz 17 mēnešus pēc ārstēšanas (līdz 2 gadu vecumam). AXO-AAV ievadīšana -GM2 ar IT un talāmu injekcijām bija drošs, HexA aktivitāte palielinājās cerebrospinālajā šķidrumā, un jaunākam pacientam, kurš tika ārstēts agrīnā simptomātiskā stadijā, bija redzama nepārtraukta mielinizācija. Šis pētījums nodrošina agrīnu drošību un koncepcijas pierādījumu cilvēkiem TSD pacientu ārstēšanai, AAV gēnu terapija.
…
